基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制劑的設計、合成和評估

時間:2017-09-29 09:39:16 來源:殷賦科技

原標題:基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制劑的設計、合成和評估

背景

p53是一種關鍵的抑癌基因,野生型p53基因在DNA損傷修復,阻止細胞轉化,從而防止腫瘤形成等方面發揮著重要作用。

目前研究較多的是癌基因MDM2,MDM2蛋白能夠直接結合于p53蛋白的酸性活化結構域和部分轉錄激活結構域,形成p53-MDM2復合物,可以抑制p53介導的轉錄激活功能。

因此,p53-MDM2相互作用成為抗癌藥物重要的藥靶,對抑制腫瘤的生長具有非比尋常的意義。

查耳酮能破壞MDM2-p53蛋白復合物,結合到MDM2 與p53 相結合的疏水結合口袋上,使p53蛋白從MDM2-p53蛋白復合物和DNA連接的MDM2-p53蛋白復合物中釋放。本研究基于查爾酮骨架設計化合物庫,通過分子對接虛擬篩選和實驗驗證發現了新的抑制劑。

一:基于分子對接的虛擬篩選

1.查爾酮類似物庫的設計和結構優化

2.MDM2蛋白晶體結構的獲取和準備

3.利用AutoDock Vina進行分子對接研究

4.利用PyMOL進行對接結果的可視化分析

二:化合物合成

1.合成篩選得到的化合物(docking scores ≤ -7 kcal/mol);

2.剩余化合物進行二次虛擬篩選,選擇一些符合Lipinski's 規則(docking scores > -7 kcal/mol)的化合物進行合成。

三:活性驗證

1.化合物對p53誘導的MDM2抑制活性的效力

(Nutlin-3A用作陽性對照、9-12為已經公布的化合物)

最好的對接打分(docking scores ≤ -7 kcal/mol)、符合 Lipinski's 規則和具有好效力的化合物為3-8,9-12;對接打分低的化合物(docking scores > -7 kcal/mol)7、8、16和17無活性。

2.選擇新合成的化合物3和化合物4進行進一步的活性探究。

(不同腫瘤細胞株的GI50值)

(NCI-H460細胞株的細胞凋亡)

總結

本研究對設計的查爾酮類似物庫進行分子對接虛擬篩選,通過合成與實驗驗證發現化合物3-6,9-12是p53-MDM2相互作用抑制劑,而兩種最有效的化合物(3和4)在人腫瘤細胞系中的抗腫瘤活性很高,其中查爾酮4的生長抑制作用與p53途徑的激活有關。

從本研究中獲得的結果對于新型有效的p53-MDM2抑制劑的合理設計極具價值。

主要分子模擬軟體與技術:

1.ACD/Labs(商業)

2.HyperChem 7.5(商業)

3.AutoDock Vina(學術免費)

4.PyMOL(學術免費)

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p53 MDM2 化合物 對接 蛋白

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